Vážená paní, vážený pane,
léčba CAR-T buňkami (chimeric antigen receptor T-cells) se v současnosti používá ve všech rozvinutých zemích a je součástí moderní léčby některých onemocnění se špatnou léčebnou odpovědí na standardní chemoterapii. Uvedený léčivý přípravek moderní terapie je určen pro léčbu některých typů nádorových onemocnění mízních uzlin, zejména B-buněčných lymfomů, akutní leukemie z B-lymfoblastů (B-ALL) a mnohočetného myelomu, většinou v situaci relapsu (návratu) choroby po již absolvované léčbě. O vhodnosti provedení této léčby a o zařazení pacienta do CAR-T programu našeho pracoviště rozhoduje CAR-T indikační komise Interní hematologické a onkologické kliniky Fakultní nemocnice Brno na základě typu, stádia a vývoje onemocnění u konkrétního pacienta a s ohledem na jeho celkový stav. Celá léčba pomocí CAR-T se skládá z několika částí, které jsou dále podrobněji rozvedeny.
Odběr autologních T-lymfocytů
T-lymfocyty jsou jedním z druhů normálních bílých krvinek, jsou přítomny v krvi, odkud je možné je odebrat pomocí speciálního přístroje (separátoru). Pro výrobu CAR-T lymfocytů je nejprve nutné z krve odebrat pacientovy vlastní zdravé T-lymfocyty. Odběr buněk se provádí na Separačním středisku IHOK. K provedení odběru je nutné zabezpečit dobrý žilní přístup, buď napíchnutím žil v předloktí anebo zavedením umělohmotné cévky (katétru) do některé velké žíly (obvykle stehenní žíly, která je v podkoží v oblasti pod tříslem). Všechny úkony provádějí zkušení lékaři a sestry, bolestivost výkonu je tak zcela minimální.
Následně jsou buňky odeslány do specializovaného výrobního zařízení, kde jsou pročištěny a modifikovány pomocí metod genového inženýrství tak, aby útočily proti rakovinným buňkám daného onemocnění. Dále jsou pak pomnoženy na požadované množství. Tímto procesem, který trvá asi 2–4 týdny, vznikne hotový léčivý přípravek obsahující CAR-T buňky, který je zamražen v tekutém dusíku pro další použití.
Podání překlenovací a lymfodepleční chemoterapie
Jestliže bylo odběrem z krve získáno dostatečné množství T-lymfocytů, je možné zahájit proces CAR-T terapie. Překlenovací chemoterapie je chemoterapie obsahující léky (cytostatika), které se běžně používají k léčbě lymfomů nebo leukemií. Pokud je to třeba, podáním této léčby by mělo být zajištěno alespoň částečné zpomalení růstu onemocnění do doby, než bude přípravek s CAR-T buňkami vyroben.
Lymfodepleční chemoterapie je chemoterapie ve specifickém složení a dávkách, které zajistí výrazné snížení (depleci) normálních lymfocytů v krvi, čímž se uvolní místo pro CAR-T lymfocyty, aby se mohly uchytit a množit. Vysvětlení toho, co jsou cytostatika, co je základním principem chemoterapie a jaké jsou nežádoucí účinky cytostatické léčby, naleznete zde.
K chemoterapii je podávána řada dalších doplňkových a doprovodných léků, jako jsou například léky proti nevolnosti nebo léky podávané preventivně proti možnému rozvoji specifických infekcí. Jsou také podávány zavodňovací (hydratační) infuze, aby se ledvinami co nejdříve vyloučily látky, které vznikají jako odpadní produkty při rozkladu cytostatik a rozpadu nádorových buněk.
Vlastní podání CAR-T buněk
Převod CAR-T buněk není složitý úkon, ale musí být proveden pečlivě a přesně. Vlastní převod spočívá v podání infuze buněk do velké žíly přes centrální žilní katetr. Předtím jsou obvykle podávány hydratační (zavodňující) infuze. Obvykle je podán jeden vak s CAR-T buňkami. Vak je před podáním šetrně rozmražen ve vodní lázni, aplikace trvá asi 15–30 minut a provádí ji zkušený lékař.
Bezprostřední podání CAR-T buněk může být někdy provázeno nezávažnými krátce trvajícími vedlejšími účinky, z nichž většina souvisí s látkou DMSO (dimethylsulfoxid), která je k buňkám přidávána před jejich zamražením jako konzervační látka, která je ochraňuje před poškozením při zamražení. Bývá často pocit škrábání v krku doprovázený dráždivým kašlem. Může se objevit také mírná nevolnost, nával horka do tváří, závrať, bušení srdce, svírání v krku, zčervenání v obličeji. Před převodem jsou proto pacientům podávány léky, které mají tyto vedlejší příznaky co nejvíce potlačit. Pokud se přesto objeví, je potřeba sdělit to lékaři, který podání provádí.
Časné období po podání CAR-T buněk a možné komplikace
Toto období je pravidelně zatíženo komplikacemi. Většina jich však odezní bez následků. V prvních dnech po podání se může u více než poloviny pacientů objevit syndrom z uvolnění cytokinů, nadměrného množství různých látek vyplavovaných z bílých krvinek (cytokine release syndrome, CRS). Projeví se vždy horečkami a někdy také dušností nebo poklesem krevního tlaku. Pokud je tento syndrom správně rozpoznán a léčen, jeho závažnější formy, vyžadující například podporu dýchání pomocí přístroje nebo podporu krevního oběhu pomocí léků, se objevují výjimečně. Proto je nutné, aby po dobu prvních 10–14 dní byly za hospitalizace pravidelně a pečlivě sledovány základní životní funkce pacienta (tělesná teplota, krevní tlak a pulz, dýchání a okysličení krve, stav vědomí) a různé další parametry stanovované z odběrů krve.
V prvních týdnech po podání se u méně než poloviny pacientů mohou objevit změny různých funkcí nervového systému v podobě tzv. syndromu neurotoxicity spojené s podáním imunitních efektorových buněk (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS). Projeví se nejčastěji poruchou koordinace drobných pohybů (např. psaní), mluvení (obtížné vybavování si slov), paměti nebo koncentrace. Pokud je tento syndrom správně rozpoznán a léčen, jeho závažnější formy, projevující se například křečemi, ztrátou schopnosti se hýbat nebo bezvědomím, se objeví výjimečně. Proto je nutné, aby po dobu hospitalizace byly u pacienta formou jednoduchého dotazníku zkoušeny funkce řeči, paměti, pozornosti, drobných pohybů a pojmenovávání předmětů. Důležité je také, aby i rodinní příslušníci pacienta byli upozorněni na možnost výskytu těchto změn a nutnost jejich hlášení ošetřujícímu lékaři.
Velmi vzácně se může objevit nadměrná aktivace imunitního systému v podobě tzv. syndromu aktivovaných makrofágů (MAS), který vyžaduje podání léků tlumících imunitu nebo dokonce podání chemoterapie v těžších formách.
Naopak velmi často se objevuje cytopenie, tzn. pokles počtu normálních bílých krvinek, krevních destiček nebo červených krvinek, který může trvat i několik týdnů až měsíců. Nedostatek červených krvinek se u pacienta může projevovat slabostí, malátností, únavností nebo dušností. Nedostatek krevních destiček může vést k rozvoji různých forem krvácení. Nedostatek bílých krvinek a protilátek zvyšuje riziko výskytu infekcí. Vzhledem k pravidelnému sledování hodnot krevního obrazu a podávání transfuzí červených krvinek, krevních destiček, růstových faktorů pro bílé krvinky, protilátek anebo preventivních antibiotik se závažné komplikace s tímto spojené objevují zřídka.
Nikdy však nelze zcela vyloučit, že v období po podání CAR-T buněk nedojde k celkovým těžkým komplikacím. Ty mohou být provázené také nedostatečnou funkcí důležitých orgánů, jako je srdce, plíce, ledviny, játra nebo mozek, což může vést i ke smrti pacienta. Tyto případy jsou výjimečné, vyskytují se například v důsledku závažné a rychle probíhající infekce, závažného krvácení nebo závažného nekontrolovatelného syndromu z uvolnění cytokinů.
Období po propuštění z nemocnice
V tomto období je zapotřebí pacienty dále pečlivě sledovat. Během druhého měsíce od podání CAR-T buněk se výjimečně mohou ještě objevit pozdní neurologické nežádoucí účinky stejného charakteru, jako je popsáno výše. Proto je důležité, aby se první 4 týdny po podání CAR-T buněk pacient nevzdaloval dále než 2 hodiny od dosahu naší nemocnice nebo jiného certifikovaného hematologického centra. Po dobu 8 týdnů je nutné neřídit dopravní prostředky, neobsluhovat těžké stroje ani nevykonávat těžší činnosti vyžadující zvýšenou pozornost.
Poměrně často ještě i v tomto období přetrvává snížené množství normálních krvinek a protilátek, proto byste se měli vyhýbat místům se zvýšeným pohybem lidí, zejména v sezóně vzduchem přenosných infekcí dýchacích cest (nachlazení, rýma, chřipka, zápaly plic).
Léčba CAR-T buňkami je sice velice účinná, ale i tak k nejzávažnějším problémům patří návrat (relaps) původního onemocnění. Při relapsu vypracují lékaři pro pacienta nový léčebný plán s cílem tento nepříznivý stav zvrátit, pokud je to s ohledem na léčebné možnosti možné.