Výzkumná skupina doc. MUDr. Mgr. Marka Mráze, Ph.D., Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno a CEITEC MU má za sebou již řadu úspěchů, mezi jeden z posledních patří publikace dvou článků v červencovém a srpnovém vydání prestižního zahraničního časopisu Leukemia, který má impact factor 10 a je jedním ze dvou nejvýznamnějších ve svém oboru.
První článek se soustředil na popis funkce molekuly CD20, která je již 20 let cílem léčby u mnoha hematologických leukemií a lymfomů, a přispěl k objasnění její biologické úlohy u leukemií. Na tomto výzkumném úkolu pracoval vědecký tým doc. Mráze přes dva roky. „Podařilo se tak minimálně částečně vyřešit jednu z velkých záhad hematologie,“ upřesnil doc. Mráz.
Druhý článek je neméně přínosný a týká se regulace signalizace přes B buněčný receptor (BCR) během chemoterapie. „Díky výzkumu se nám podařilo prokázat, že existuje spojení mezi odpovědí na poškození DNA a zástavou dráhy tzv. BCR signalizace. Toto částečně vysvětluje, proč pacienti s B buněčnými leukemiemi a lymfomy s mutacemi vedoucími k poruše oprav DNA mají obecně velmi špatnou prognózu,“ dodal doc. Mráz. Bližší informace o těchto výzkumných tématech poskytl doc. Mráz v následujícím rozhovoru.
Fakt, že oba články vyšly v jednom z nejprestižnějších světových časopisů je již samo o sobě potvrzením vysoké validity Vašeho výzkumu – jak moc si tohoto úspěchu ceníte?
Oba články vyšly během jednoho měsíce v časopise Leukemia, což je jedno ze dvou předních periodik v tomto oboru. Z obou studií máme velkou radost, protože odpovídají na otázky, které byly dlouho nejasné a o kterých se domníváme, že mají přesah pro terapii pacientů. Osobně mě těší skvělá spolupráce s klinickými lékaři na Interní hematologické a onkologické klinice LF MU a FN Brno a výzkumníky v CEITEC MU, bez níž by to nebylo možné. V případě publikace o funkci molekuly CD20 je třeba vyzdvihnout zásadní roli přednosty kliniky prof. MUDr. Jiřího Mayera, CSc., jehož nadšení pro objasnění její úlohy výzkum motivovalo. V Brně tak vznikl tým několika vědců, kteří společně i nezávisle studují různé aspekty biologie CD20 a související terapeutické možnosti. Snad to časem povede i k novým klinickým studiím u pacientů.
Jak dlouho probíhá výzkum molekuly CD20 a proč má v léčbě leukemií tak zásadní roli?
Při terapii B buněčných leukemií a lymfomů je již 20 let využívána monoklonální protilátka rituximab, ta cílí právě na molekulu CD20, která je přítomná na povrchu buněk leukemií a lymfomů pocházejících z B lymfocytů. Tato protilátka byla vyvinuta jako zcela první terapeutická protilátka v historii medicíny v 80. letech, tedy v době, kdy o funkci CD20 nebylo nic známo. Ukázalo se, že to byla šťastná volba a rituximab je využíván u velkého množství chorob, které z B lymfocytů vznikají. Dokonce vznikly „nové generace“ vylepšených protilátek proti molekule CD20, ale stále nebyla známa její biologická funkce, kterou jsme popsali právě v našem nejnovějším článku v časopise Leukemia. Je to zcela klíčová otázka, protože abychom mohli vyvíjet další takto účinná léčiva, je vhodné pochopit, proč je CD20 tak dobrým terapeutickým cílem. Také se ukázalo (a pro některé farmaceutické firmy to bylo velmi drahé poznání), že podobné monoklonální protilátky, které byly vyvinuty proti jiným povrchovým receptorům nádorových B lymfocytů, nemusí fungovat zdaleka tak dobře.
Jak dlouho trval Vašemu vědeckému týmu výzkum molekuly CD20 předcházející této publikaci a jak převratný výsledek přinesl?
V roce 2016 publikovala moje studentka Gabriela Pavlasová, že exprese molekuly CD20 je zvýšena v momentě, kdy buňky chronické lymfatické leukemie, což je nejčastější leukemie dospělých, vstupují z krve do lymfatických uzlin. Z toho jsme usoudili, že CD20 je nějakým způsobem potřebná pro funkci leukemických buněk v prostředí lymfatických uzlin. Dva roky jsme pak experimentálně testovali, jakou biologickou funkci by mohla v tomto kontextu vykonávat a popsali její roli v tzv. signalizaci přes B buněčný receptor. Signalizace přes B buněčný receptor (BCR) je zcela zásadní pro množení leukemických a lymfomových buněk a je o ní známo, že je aktivní především v lymfatických uzlinách. Tento objev také částečně vysvětluje, proč je rituximab cílící na CD20 tak klinicky účinný: eliminuje totiž primárně ty nejvíce agresivní buňky, které mají aktivní BCR signalizaci.
Můžete přiblížit vědecký přínos druhého článku?
V naší druhé letošní publikaci se věnujeme tomu, jak je signalizace přes B buněčný receptor (BCR) regulována v momentě, kdy pacienty léčíme chemoterapií. Ukázali jsme se studentkou Kateřinou Černou, že existuje mechanismus, jímž chemoterapie, která vede k cílenému poškození DNA nádorových buněk, zastavuje BCR signalizaci. Tento mechanismus je přítomen i ve zdravých B lymfocytech a vyvinul se k tomu, aby u buněk, které mají z nějakého důvodu poškozenou DNA, nedocházelo k jejich dalšímu množení. U nádorových buněk je ale tento ochranný mechanismus často porušen, a to nejvíce tam, kde chybí protein p53 (je mutován/deletován), který přes aktivaci specifické molekuly (miR-34a) má zastavit BCR signalizaci.
Pro jak širokou škálu pacientů jsou výsledky Vašeho výzkumu využitelné a jak mohou ovlivnit jejich léčbu?
Popis funkce CD20 má implikace prakticky pro všechny choroby vznikající z B lymfocytů a také pro pochopení fungování zdravých B lymfocytů. Popis vztahu odpovědi na poškození DNA k BCR signalizaci v druhém článku lze možná využít také k volbě terapie u pacientů. Kdybych to měl zjednodušit, tak lze „změřit“, zda je funkční ona dráha zastavující BCR signalizaci po poškození DNA: pokud ano, tak pacient bude velmi pravděpodobně mít benefit z chemoterapie, pokud ne, tak bude spíše vhodné jej léčit například některým z nových léčiv, které přímo inhibují BCR signalizaci.
Vzrůstá v posledních letech incidence B buněčných leukemií a lymfomů?
Podle epidemiologických dat incidence těchto chorob mírně roste. Díky velmi účinné léčbě však především roste množství lidí žijících s těmito onemocněními, protože často je není možné trvale vyléčit (někdy s výjimkou transplantace kostní dřeně/kmenových buněk). Časem dochází k tomu, že nádorové buňky u jednotlivých pacientů začnou být rezistentní na terapii… Právě proto je třeba stále hledat účinnější terapeutické přístupy a v momentě vzniku rezistentní choroby je pacientům poskytnout.
Centrum komunikace
Fakultní nemocnice Brno
tel. +420 532 233 878
e-mail:
