Výzkumný tým složený z odborníků z CEITEC MU a Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno vedený doc. Markem Mrázem významně posunul dosavadní poznatky v oblasti biologie a terapie chronické lymfocytární leukémie. Objasnil vliv moderní léčby na regulaci biologie leukémií a pokročili směrem k vývoji cílené kombinační léčby s těmito léčivy. Vědecký tým také patentoval metodu pro „předpověď odpovědi“ konkrétního pacienta na léčbu.
Co je chronická lymfocytární leukémie? Jak vzniká? Jaké mechanismy ji „spouští“?
Chronická lymfocytární leukémie je onemocnění, které vzniká z B lymfocytů, což jsou buňky, které za normálních okolností chrání tělo proti infekci tím, že produkují protilátky. Někdy se ale může stát, že dojde k maligní transformaci B lymfocytů a vznikne chronická lymfocytární leukémie nebo B buněčný lymfom. Chronická lymfocytární leukémie je nejčastější leukémií dospělé populace v Evropě. Je zajímavé, že ke vzniku tohoto nádoru často vede porušení molekulární dráhy, která má právě na starosti produkci protilátek (tzv. BCR signalizace).
„Porušení molekulární dráhy“… to je pro laika hodně abstraktní. Co si pod tím máme představit a proč k tomuto porušení dráhy dochází?
U této leukémie dochází k „permanentní“ aktivaci BCR signalizační dráhy, která ale má být aktivní jen při infekci. Právě mechanismy aktivace této dráhy studujeme v naší laboratoři. V zásadě zatím není jasné, jak k němu dochází, neboť u této leukémie se nevyskytují mutace v genech pro proteiny řídící tuto dráhu (takové mutace se vyskytují u B lymfomů). Musí se tedy jednat o porušení regulace na jiné úrovni např. v oblasti nekódujících RNA. Dalo by se říci, že i pro vědce a lékaře je vznik této choroby taková „enigma“ hematologie.
Jak probíhá základní léčba chronické lymfocytární leukémie?
Základní léčba tohoto onemocnění je založena většinou na kombinaci chemoterapie a tzv. monoklonálních protilátek. Chemoterapie poškozuje především maligní buňky a způsobuje jejich přímou smrt. Monoklonální protilátky jsou většinou cílené proti povrchovým molekulám označovaným jako CD20 na nádorových buňkách a tak je lépe „zviditelní“ pro imunitní systém, který je pak snáze rozpoznává a likviduje. Kombinace těchto přístupů může být velice účinná, ale ne všichni pacienti na takovou terapii odpovídají a také je relativně náročná pro pacienta. Nejnovější léky využívají cílené inhibice BCR signalizace, což je velmi účinné, ale stále to nevede k vyléčení pacientů a tato choroba zůstává nevyléčitelnou (kromě transplantace hematopoetických kmenových buněk). V poslední době se předpokládalo, že kombinace BCR inhibitorů a monoklonálních protilátek by mohla být nejlepší terapeutickou cestou.
Prestižní světový časopis pro onkologii Blood nedávno publikoval vaši práci zabývající se právě kombinací BCR inhibitorů a protilátek proti CD20. V čem spočívá Váš objev?
Zajímalo nás, co reguluje hladiny CD20 na povrchu leukemických buněk, protože přesto, že na tuto molekulu terapeuticky cílíme protilátkami již více než 15 let, tak stále není prakticky vůbec známo, jaká je její funkce a jak je regulována. Popsali jsme přesný mechanismus toho, jak je řízena její hladina a také jaké by to mohlo mít funkční důsledky. Při této příležitosti jsme analyzovali také několik vzorků od pacientů, kteří dostávali moderní BCR inhibitory a všimli jsme si, že jejich aplikace vede k prudkému snížení hladin CD20 na leukemických buňkách. To bohužel znamená, že je nepravděpodobné, že by klinická kombinace BCR inhibitorů a protilátek proti CD20 byla vhodná. Aplikace BCR inhibitorů vede vlastně ke ztrátě molekuly, kterou chceme využít k zviditelnění buněk pro imunitní systém. Zároveň jsme ale našli i několik jiných molekul, které se chovají opačně a mohly by být dobrými kandidáty pro cílenou léčbu v kombinaci s BCR inhibitory.
Co pro Vás osobně znamená to, že z Vaší publikace publikoval prestižní americký časopis Blood?
Je velmi potěšující, že výzkum vedl k publikaci v časopise, který čte většina hematologů na světě a také to, že je výsledkem spolupráce CEITEC MU s Fakultní nemocnicí Brno a několika špičkovými nemocnicemi v USA (Harvard, Univerzita v Kalifornii). Doufáme, že to povede k ještě produktivnější spolupráci v budoucnu a snad také k úspěchu při dalších žádostech o financování našeho výzkumu.
Jak váš výzkum ovlivní či přispěje k léčbě pacientů s leukémií? Je možné cílit léčbu přesně na typ nemoci konkrétního pacienta? V čem spočívá příčina toho, že některý pacient na léčbu resp. kombinaci použitých léků odpovídá a jiný nikoliv?
Popsaná práce je důležitá z pohledu návrhu kombinační léčby pacientů v budoucnu a její testování v klinických studiích. Také se v laboratoři věnujeme dalšímu detailnímu studiu BCR signalizace, jejíž deregulace může vést ke vzniku leukémie. Popsali jsme například úlohu dvou nekódujících RNA v tomto procesu. Jedná se o tzv. miRNA, které ovlivňují přítomnost některých proteinů dále řídících BCR signalizaci. Zajímavé je, že hladiny miRNA můžeme využít pro předpověď toho, zda bude pacient s chronickou lymfocytární leukémií či B lymfomem reagovat na určitý druh léčby, resp. jakou bude mít prognózu. Tuto metodiku jsme letos patentovali a rádi bychom ji v budoucnu využívali u pacientů.
Jak Vy osobně vidíte budoucnost léčby chronické lymfocytární leukémie a dalších malignit?
Věřím, že v relativně blízké budoucnosti se podaří najít vhodný lék do kombinace s BCR inhibitory. Tím snad alespoň u části pacientů dokážeme chorobu trvale kontrolovat nebo dokonce vyléčit. Dovolím si odhadnout, že tyto poznatky o biologii a léčbě chronické lymfocytární leukémie pak povedou také k výraznému zlepšení v terapii u tzv. B buněčných lymfomů, což jsou biologicky velmi podobné choroby. Přál bych si, aby na tomto směřování naše práce v CEITEC MU a s Interní hematologickou a onkologickou klinikou FN Brno měly podíl a co nejrychleji a nejvíce z toho profitovali naši pacienti.
Dalo by se říci, že jsme na poli výzkumu a terapie chronické lymfocytární leukémie jako Česká republika na špici medicínské vědy v Evropě či světě?
Snažíme se, abychom spolupracovali s nejlepšími světovými pracovišti (Univerzita v Kalifornii, Mayo Clinic, Harvard) a byli jsme schopní jim vědecky „konkurovat“. Dostat se k nim na tu úplnou „špici“ je velmi těžké a vyžaduje to spoustu synchronně a dlouhodobě působících pozitivních faktorů, jako je spolupráce s dobrými klinickými lékaři (což bych řekl, že máme), přístup k nejmodernějším léčivům pro pacienty a stabilní systém financování vědeckých týmů. Doufám a věřím, že se to nám a dalším týmům v České republice podaří.
Rozhovor vyšel v Nemocničních listech 4/2016 v prosinci 2016
