Kdo nebo co Vás inspirovalo k zájmu o vědu?
Určitě měli vliv rodiče, kteří velmi podporovali můj zájem o přírodu, respektive ho asi iniciovali třeba knihou Lovci mikrobů od Paula de Kruifa. Na osmiletém gymnáziu jsem pak šťastnou shodou okolností měl možnost svůj zájem rozvíjet díky individuálnímu studijnímu plánu (Gymnázium Brno-Bystrc). Jako gymnazista jsem chodil do laboratoře a na přednášky z molekulární biologie, což v devadesátých letech vůbec nebylo obvyklé. Dnes už je taková zkušenost pro středoškolské studenty, kteří mají zájem, vlastně běžně dostupná, což je velmi dobře.
Kromě lékařské fakulty jste vystudoval i molekulární biologii. Jak Vám spojení těchto oborů pomáhá v práci?
Po gymnáziu jsem se nemohl rozhodnout, zda se chci věnovat molekulární biologii nebo medicíně. Jsem vděčný, že jsem v ČR mohl „zdarma“ vystudovat paralelně oba obory. Zvažoval jsem studium vysoké školy v zahraničí, ale tam nepřipadalo v úvahu studovat plně dva obory současně, z nichž jeden je medicína - taková stipendia neexistovala. Nakonec jsem přirozeně zakotvil u hematoonkologie, což je obor, který silně propojuje hluboké pochopení biologie se snahou o léčbu onemocnění. Zásadní roli v tom také hrálo to, že Interní hematologická a onkologická klinika (dále jen „IHOK“) vizionářsky vybudovala laboratoře kombinující molekulární diagnostiku a výzkum hematologických malignit. V medicíně je historicky zakořeněn empirický přístup, protože po většinu historie jsme naše choroby/nádory neměli šanci opravdu biologicky pochopit, ale v současné době lze k malignitám přistupovat jako k molekulárně-biologickým problémům a řešit je i s pomocí nástrojů z arzenálu molekulární biologie.
Během svého života jste se věnoval především hematoonkologii. Kdybyste byl dnes na začátku své vědecké cesty, rozhodl byste se stejně?
Hemato(onko)logie je úžasný obor, protože je to oblast, kde často poprvé prorazí nové přístupy. Kdybych se rozhodoval teď, volba určitě nebude tak tematicky přímočará, ale nakonec vlastně rozhodující faktor je to, zda člověk najde „intelektuálně stimulující místo“ - pro mě je to IHOK. Také nevylučuji, že se budu ještě věnovat i jiným medicínským problémům, než jsou B buněčné malignity (pozn. red.: zhoubné nádory vycházející z B lymfocytů).
V minulosti jste působil na Mayo Clinic a v laboratoři Kalifornské univerzity v San Diegu. Co Vás vedlo k rozhodnutí vrátit se do Brna a věnovat se výzkumu onkologických onemocnění právě zde?
Pocházím z Brna a v době, kdy jsem přemýšlel o návratu z USA, Masarykova univerzita otevřela výzkumné centrum CEITEC a pozice pro vedoucí výzkumných skupin. To byla velmi dobrá příležitost, ale tím rozhodujícím argumentem bylo to, že na IHOKu jsou lékaři (a vedení kliniky), kteří jsou ochotní spolupracovat na výzkumu. To je opravdu výjimečné a není to jen slovní deklarace zájmu, ale desítky let probíhající reálná aktivita. Pro mě to byl a zůstává hlavní důvod, proč jsem na IHOKu.
Ve své vědecké práci se mj. věnujete tomu, jak leukemické buňky „komunikují“ a co „potřebují“ od zbytku organismu. Můžete nám o tom říct více?
Obecně chápeme nádory jako „genetické choroby.“ Zjednodušeně řečeno - mutace vede k maligní transformaci (pozn. red.: zhoubné přeměně) buňky a činí ji nezávislou na fyziologických kontrolních mechanismech. Jenže u tzv. maturovaných B buněčných leukémií a lymfomů jsou maligní B lymfocyty často úzce závislé na kontaktu s „nenádorovými“ buňkami mikroprostředí, což neodpovídá úplně této odvozené představě. Zajímavým příkladem je chronická lymfatická leukémie (CLL), což je nejčastější leukémie dospělé populace a její buňky se po odběru z těla pacienta nejsou schopné vůbec dělit in vitro a spontánně umírají během několika dní. Jinými slovy, agresivita CLL buněk je úplně závislá na interakci se specifickým mikroprostředím, což lze využít terapeuticky. V laboratoři nás zajímá, které molekulární dráhy interakce v mikroprostředí nádoru řídí, jak přesně to probíhá na molekulární úrovni a jak to přispívá ke vzniku rezistence na nejrůznější terapeutika. Také máme v tomto kontextu v plánu vyvíjet léčiva tzv. GAB1 inhibitory, na jejichž použití v hematologii jsme nedávno získali americký patent. (pozn. red.: více informací na https://forbes.cz/vyhrajeme-nad-leukemii-veri-tym-z-masarykovy-univerzity/)
Jaké jsou dnes možnosti léčby maturovaných B buněčných malignit? Jde stále především o imuno-chemoterapii? Co nás čeká za nová léčiva?
V léčbě B buněčných malignit došlo během posledních deseti let k několika zásadním pokrokům, která postupně vytlačují „chemoterapeutickou“ část léčby. Kdybych to měl vzít telegraficky, tak:
a) byly zavedeny tzv. BCR inhibitory, což třeba u CLL vedlo k prakticky úplnému odklonu od jakékoliv „chemo“ komponenty léčby. BCR inhibitory sice nejsou kurativní, ale jsou natolik účinné, že u CLL pacientů se již skoro neprovádí transplantace hematopoetických kmenových buněk,
b) byl schválen „BCL2 inhibitor“ Venetoclax, který útočí na jednu z dalších dependencí maturovaných B malignit a tou je regulace apoptózy,
c) CAR-T buňky u některých B malignit mění zavedený systém léčby. Je to drahé a náročné na podpůrnou péči, ale podobně jako u transplantace hematopoetických kmenových buněk zde proti sobě stavíme živý nádor a „živé“ terapeutikum,
d) checkpoint inhibitory a bi-specifické protilátky ještě hledají své místo, ale časem asi najdeme skupinu pacientů, která z nich bude jasněji benefitovat,
e) objevují se nové terapeutické cíle a malé molekuly ovlivňující třeba epigenetické změny (EZH2 inhibitor Tazemetostat) či export proteinů z jádra (XPO1 inhibitor Selinexor),
f) po 20 a více letech se u difuzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL) podařilo najít monoklonální protilátku (Polatuzumab Vedotin cílící na CD79b), která asi funguje o něco lépe než Rituximab.
Obecně hematoonkologické malignity tvoří relativně menší část lidských nádorů, ale disproporčně velké množství nových léčiv je pro tyto diagnózy schvalováno, takže se terapie dynamicky vyvíjí.
Technologie editace genomu zatím byla schválena pro klinické použití pro srpkovitou anémii (pozn. red.: na konci 2023), ale toto otevírá pole pro léčbu mnoha hematologických či hematoonkologických onemocnění. Technologie NGS umožňující vysokokapacitní sekvenaci nukleových kyselin povede v dohledné době k běžnému použití celogenomového sekvenování v diagnostice vybraných onemocnění či subtypů onemocnění - a později nejspíš plošnému využití u většiny onkologických diagnóz. Je opravdu fascinující být onkologem v době takového rozvoje „cílené“ medicíny.
V souvislosti s cílenou léčbou jste nedávno publikoval editorial v časopise Blood o regulaci CD20. Čeho se studie týká?
Moje laboratoř se dlouhodobě věnuje mimo jiné regulaci a funkci CD20, což je terapeutický cíl monoklonálních protilátek (např. Rituximab). V editorialu (https://ashpublications.org/blood/article/142/20/1676/498635/5-UTR-mRNA-splicing-determines-CD20-levels) jsem komentoval recentní studii popisující nový mechanismus, kterým se nádorové B buňky mohou CD20 zbavovat, aby unikly bi-specifickým protilátkám vázajícím CD20 a zároveň CD3 na povrchu T buněk, což vede k následnému usmrcení B buňky. CD20 je využíváno jako terapeutický cíl již dlouho a je fascinující, jak nedokonalé je naše pochopení biologie této molekuly.
Dá se předem odhadnout, jak budou pacienti na léčbu reagovat?
Museli bychom jít chorobu po chorobě. Obecně technologie jako je celogenomové sekvenování nebo analýza transkriptomu (exprese genů) umožňuje najít skupiny pacientů, které budou hůře či lépe odpovídat na nějakou léčebnou modalitu. Převod do klinické praxe je ale složitý, často naráží na (ne)rychlost molekulárně biologických vyšetření a je dobré pamatovat na to, že drtivá většina biomarkerů funguje jen v kontextu konkrétní terapie – a ta se někdy mění rychleji, než jakým tempem se biomarkery validují. Například u DLBCL se zdá, že prediktivní markery, identifikované v malých studiích, se nedaří validovat ve větších prospektivních studiích nebo je jejich získání časově náročné, tj. nějaká překlenovací léčba musí být nasazena do doby, než je provedeno molekulárně biologické vyšetřování. U CLL zase BCR inhibitory fungují dobře bez ohledu na přítomnost aberací v p53, které jinak jednoznačně vedou k horší odpovědi na chemoterapii a tento dříve silný prediktivní marker má už nyní menší význam. Určitě potřebujeme prediktivní markery v kontextu vhodného použití malých molekul inhibujících specifické molekulární dráhy, které nejsou „univerzální“ dependencí nádorových buněk, to je cíl personalizované medicíny.
Jaké osobnostní vlastnosti považujete za klíčové ve výzkumu?
Je třeba být vytrvalý, protože většina objevů zabere mnoho let systematické práce. Možná nejdůležitější je to, že potřebujete nadřízeného, který Vám dá důvěru a zároveň dokáže akceptovat, že máte vlastní nápady a zajímá Vás nějaký problém, chcete to dělat jinak. Na IHOKu pro mě v tomto ohledu byli klíčoví prof. Jiří Mayer a prof. Šárka Pospíšilová. Oba mi na začátku velmi pomohli a oba mi dokázali ponechat volnost v tom, co dělám, i když jim to třeba nemuselo někdy připadat jako nejatraktivnější vědecké téma nebo vhodný experimentální systém.
